团队Natrue子刊出文：靶向作用于赖氨酸去乙酰化酶修饰为心血管治疗提供新思路

近日，中的国科学院美国国家科学院、复旦大学生物医学研究院副校长美国国家科学院团队在Natrue子刊发文指出了病谨学治疗法的新思路：类似物作应用于组氨酸去脯氨酸蛋白酶；也。

等表示，预见的研究近期不宜放在组织专一性去脯氨酸蛋白酶诱导剂的设计或寻找组织专一性病谨靶标上。

近日，大量研究表明，组氨酸脯氨酸；也与病谨学、乳腺癌等关系密切。组氨酸脯氨酸；也是一种可逆的蛋白翻译后；也，由组氨酸乙烷基转移蛋白酶（KATs）催所谓，由组氨酸去脯氨酸蛋白酶（KDACs）去；也。

KATs和KDACs通过酪氨酸脯氨酸催所谓反不宜等位基因表达。

其中的，KATs分A、B两型；

KDACs分作I类、II类（分作为IIa和IIb类），III类（sirtuins，其中的只有SIRT1，SIRT2和SIRT3不具备强去脯氨酸蛋白酶魅力)和IV类HDACs四类。

对于腹水而言，相关微血管内皮细胞的研究推测，酪氨酸的脯氨酸水平与肌细胞加强变异2下游等位基因的表达和内皮素-1的表达相关联，进而影响到腹水的发生。

去脯氨酸蛋白酶HDAC3通过去脯氨酸作用加强盐皮质激素介导的磷酸所谓活性，促进腹水的发展。而去脯氨酸蛋白酶

SIRT3通过催所谓反不宜线粒体蛋白的魅力，SIRT1催所谓反不宜eNOS的魅力，对腹水的发展起到管控作用。推测去脯氨酸蛋白酶

HDAC3，SIRT1和SIRT3不太可能是腹水早期诊断和治疗法的潜在靶标。

在心衰的肝脏重构过程中的，HDAC4、HDAC5和HDAC9通过诱导肿大相关磷酸所谓变异，诱导肝脏肿大，SIRT1、SIRT2、SIRT3也对肝脏肿大起到诱导作用，其中的SIRT3主要通过催所谓反不宜线粒体新功能诱导肝脏肿大和诱导

SMAD波形通道诱导肝脏纤维所谓。

与此同时，研究推测某些类别的HDAC可以促进病谨的肝脏增生，损害肝脏新功能。据此，去脯氨酸蛋白酶的诱导剂和激动剂不太可能对肝脏病谨重构不具备管控作用。

心梗病患经过微血管再行开通治疗法后，易引发一过性肝脏水肿再行洗涤损坏，对肝脏细胞造成额外的损坏。研究推测，HDAC6可加重水肿再行洗涤损坏，而位于肝脏细胞线粒体中的的HDAC1正因如此对水肿再行洗涤损坏不具备促进作用。

只不过，SIRT1、SIRT3和SIR-T7通过管控线粒体新功能或诱导突变通道，而缓解水肿再行洗涤损坏引发的肝脏细胞死亡。

因此，HDAC6和线粒体中的HDAC1的诱导剂将是大大降低术后肝脏水肿再行洗涤损坏的潜在药品，而Sirtuin远亲的激动剂正因如此最大限度心梗术后的恢复原。

除脯氨酸外，组氨酸残基上还可发生有所不同类别的烷基所谓；也。持续发展的研究还现，病谨学或病谨学风险考量与组氨酸烷基所谓；也水平不具备相当大相关性。

多方面的酪氨酸组氨酸降回酰所谓、丁酰所谓和巴豆酰所谓与肥胖相关，多方面的组氨酸降回酰所谓与哮喘相关，多方面的组氨酸琥珀酰所谓与肝脏水肿再行洗涤损坏有关。去脯氨酸蛋白酶SIRT1、SIRT2和SIRT3、SIRT5和HDAC3不太可能是偏袒这些风险考量和治疗法哮喘的特异靶点。

这些均提示诱导促进哮喘发生、促进哮喘恢复原的过程，可实现哮喘底物层次的控制。

据介绍，现阶段应用于治疗法乳腺癌的去脯氨酸蛋白酶诱导剂常与室性心律失常的发生有关，从而放宽了应用于。

Isoform-selective去脯氨酸蛋白酶诱导剂对哮喘治疗法不太可能将越来越安全和有效，如HDAC3诱导剂治疗法腹水，HDAC6诱导剂治疗法房颤和缓解水肿再行洗涤损坏。

与其他去脯氨酸蛋白酶有所不同，sirtuin远亲的SIRT1，SIRT2，SIRT3和SIRT5可以诱导哮喘的进程。因此，sirtuin激动剂如白藜芦醇（SIRT1激动剂）、SRT2104（SIRT1激动剂）和依赖型核苷酸（泛sirtuin激动剂）是哮喘治疗法的潜在药品。

值得关注的是，现阶段白藜芦醇和依赖型核苷酸对外周动脉哮喘、白藜芦醇对扩张型肝脏病治疗法的医学III期检验即将进行，水飞蓟宾（SIRT3激动剂）对腹水病患的医学IV期检验2018年已完成，说明sirtuin激动剂对于哮喘的治疗法比基本的去脯氨酸蛋白酶诱导剂在安全性和有效性上越来越加有说服力，并有不太可能对多类别哮喘都存在治疗法的医学经济效益。

来源：

[1] Li P, Ge J, LiH. Lysine acetyltransferases and lysine deacetylases as targets for cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2019 Jul 26.