Nature | 脂类信号重塑细胞核蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学变化

真核线粒体彻底改变是保持线粒体葡萄糖连续性的必要条件，能够协助机体兼顾植被发育当中的各种巨大变化，以及应对脱水或愈演愈烈等环境单打独斗。真核线粒体对葡萄糖的酪氨酸与其特征巨大变化密切相关，其特征巨大变化主要依赖于结合和分化这两个相反的动态处理过程。真核线粒体内内层彻底改变对于真核线粒体结合和分化至关重要，而动力抗原所发GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过缓冲该机制来掌控结合-分化的恒定。近年来研究注意到，由此可知地处真核线粒体内内层的i-AAA抗原激酶YME1L能通过缓冲OPA1实现对真核线粒体结合和分化的掌控，其缺失确实会加剧线粒体葡萄糖异常。然而，YME1L在真核线粒体抗原稳态酪氨酸当中的起到仍不甚清楚。2019年11月初7日，来自瑞典马克思-普朗克生物衰老研究员的Thomas Langer教授（瑞典科学院当中国科学院）带领的团队在Nature杂志发表了题为Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，阐释了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是葡萄糖-真核线粒体恒定这一互作处理过程当中真核线粒体抗原平衡的翻译者后缓冲因素。谷氨酯胺可以作为TCA循环的另一种碳源来保持柠檬酸总体，这对在无锚由此可知条件下植被的线粒体尤为重要。通过构建图像线粒体球型模型，编者注意到YME1L对于线粒体谷氨酯胺利用以及线粒体球（spheroids）演化成起到极为重要。相比于单层线粒体，线粒体球当中YME1L反应物总体引人注意上升，而在YME1L突变或敲除线粒体当中这些反应物的解读总体确实会愈演愈烈大幅提高。由于线粒体球当中氧气含有较低，编者推测脱水诱导因子HIF1α确实受到影响了YME1L的解读总体，实验表明HIF1α的确能加强YME1L反应物总体的上升。此外，YME1L抗原总体在线粒体球或低氧培植的线粒体当中减少，而由于YME1L在解读YME1L突变体的线粒体当中总体平衡，这种上升发展趋势确实反映了YME1L的自乙烯裂解。为探明YME1L自乙烯裂解的原因，编者进行了由此可知量抗原质分组深入研究，注意到当野生型MEF线粒体分散至脱水状态时，其真核线粒体总抗原含有引人注意减少，而YME1L敲除线粒体无明显巨大变化。在脱水状态下，包括抗原质转位激酶亚基、真核线粒体脂质分散抗原、OPA1等与真核线粒体葡萄糖有关的29种YME1L反应物总体确实会愈演愈烈YME1L选择性上升。因此，YME1L酪氨酸的抗原氧化能保持常氧条件下的真核线粒体抗原平衡，并能在脱水条件下彻底改变真核线粒体抗原分组。此外，编者注意到YME1L缺失线粒体的线粒体球植被障碍并不是这些线粒体固有的真核线粒体近乎所加剧的。之后研究注意到脱水和谷氨酯胺依赖确实会消除mTORC1瞬时，编者在此注意到YME1L酪氨酸的抗原氧化确实会加剧mTORC1下游抗病毒核糖体抗原S6的去磷酸化，出现异常线粒体mTORC1消除剂处理后YME1L反应物总体下调，而YME1L敲除线粒体则不确实会出现该巨大变化。真核线粒体抗原氧化受mTORC1的引人注意酪氨酸，即mTORC1的激活能消除YME1L对抗原的裂解，而mTORC1的消除则加强YME1L酪氨酸的抗原氧化。编者全面研究注意到，mTORC1消除状态下YME1L酪氨酸的抗原氧化通过裂解抗原转位激酶和脂质分散抗原，能在很大程度上限制真核线粒体的生物还原，并在葡萄糖上重新连接现有的真核线粒体，以便为回补反应保持TCA循环的总体。接下来，编者研究了mTORC1是如何受到影响YME1L酪氨酸的抗原氧化的。mTORC1能通过加强脂类产生来保持生物内层的生物还原，而mTORC1消除确实会加剧出现异常线粒体和YME1L敲除线粒体真核线粒体内层上磷脂酯乙醇胺（PE）选择性减少。同所发，脱水状态或谷氨酯胺依赖同所发确实会引起PE减少。因此，真核线粒体PE总体的减少确实激活了YME1L酪氨酸的抗原氧化。为了直接天气预报PE总体是如何受到影响YME1L酪氨酸的抗原氧化的，编者在脂质体当中对这一处理过程进行了重构，注意到mTORC1瞬时能在真核线粒体当中酪氨酸PE总体，并决由此可知了YME1L酪氨酸的抗原裂解。通过esiRNA消除5种能酪氨酸脂类葡萄糖的mTORC1靶抗原并测定YME1L反应物的积攒，编者注意到只有敲低磷脂酸（PA）磷酸激酶LIPIN1才能在mTORC1消除后的线粒体当中损害YME1L选择性的抗原裂解，表明mTORC1受到影响下的LIPIN1能酪氨酸真核线粒体当中PE的积攒。而磷脂酯胆碱（PC）还原的限速激酶CCTα地处LIPIN1下游通过YME1L缓冲抗原氧化。因此，mTORC1能通过磷脂瞬时级联缓冲真核线粒体PE，即mTORC1总体减少确实会消除LIPIN1，下调PA和CCTα-选择性PC的演化成，最终限制PS运输到真核线粒体并阻碍PISD酪氨酸的PE还原。最后，编者研究了YME1L选择性抗原氧化在愈演愈烈当中的起到，注意到YME1L酪氨酸的真核线粒体抗原稳态彻底改变确实会加强胰腺导管卵巢癌(PDAC)线粒体的植被，也表明了YME1L与愈演愈烈当中的免疫学巨大变化密切相关。简而言之，本文注意到脱水或营养依赖掀起的mTORC1消除确实会使LIPIN1去磷酸化并加剧PA、PC和PS总体的级联上升，限制了PS向真核线粒体内内层的分散及PE的积攒，最终激活了YME1L酪氨酸的抗原氧化，彻底改变了现有的真核线粒体抗原质分组。此外，YME1L酪氨酸的真核线粒体抗原分组彻底改变确实会加强PDAC等的愈演愈烈，这也使YME1L有望成为疗程的新抗病毒。许多现代出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.